北京時(shí)間1月12日晚，深圳理工大學(xué)（籌）藥學(xué)院教授、中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院醫(yī)藥所癌癥免疫研究中心趙佳偉聯(lián)合哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬波士頓兒童醫(yī)院教授Vijay Sankaran團(tuán)隊(duì)通過群體遺傳學(xué)的方法，發(fā)現(xiàn)了髓系惡性血液腫瘤易感性的重要家族風(fēng)險(xiǎn)因素，并揭示了轉(zhuǎn)錄延伸在其中的重要作用機(jī)制，相關(guān)成果發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上。 

　　血液腫瘤是一類常見的惡性腫瘤，與其他實(shí)體惡性腫瘤不同，髓系血液惡性腫瘤幾乎常見于各個(gè)年齡段，具有明顯的可遺傳性。盡管近幾十年對血液惡性腫瘤發(fā)生的體細(xì)胞驅(qū)動突變（Somatic Driver Mutation）的發(fā)現(xiàn)和相關(guān)致病機(jī)理已經(jīng)有了較完整的研究，我們對可遺傳的胚系突變（Germline Mutation）在血液腫瘤發(fā)生中的作用理解仍非常有限。 

　　作為群體遺傳學(xué)的重要研究手段，全基因組相關(guān)聯(lián)研究（Genome Wide Association Study, GWAS）在識別和尋找可遺傳性胚系突變的致病作用中具有不可忽視的意義。例如，胎兒向成人血紅蛋白素表達(dá)轉(zhuǎn)換的重要調(diào)控因子BCL11A的發(fā)現(xiàn)就要?dú)w功于全基因組相關(guān)聯(lián)研究技術(shù)。然而，全基因組相關(guān)聯(lián)研究技術(shù)在某些方面上卻具有天然的劣勢。這種劣勢主要表現(xiàn)在GWAS技術(shù)高度依賴于基因組測序技術(shù)以及大量樣本，然而過去的幾十年內(nèi)全基因組測序的高額費(fèi)用使得GWAS技術(shù)僅僅只能應(yīng)用于以微陣列技術(shù)為主體的發(fā)生頻率超過5%的常見突變體。從孟德爾經(jīng)典遺傳學(xué)以及宏觀進(jìn)化中可知，有害突變體的發(fā)生頻率通常非常低，而常見突變體的外顯率（Penetrance）通常比較低，因此通過GWAS的方法找到的常見突變體對惡性腫瘤形成的實(shí)際意義在遺傳學(xué)和癌癥生物學(xué)中一直存在爭議。 

　　然而，隨著全基因組測序技術(shù)日趨成熟，測序的費(fèi)用也有了顯著的下降，越來越多的全基因組測序數(shù)據(jù)的釋放使得群體遺傳學(xué)進(jìn)入了一個(gè)新紀(jì)元，即我們可以通過全基因組測序找到的罕見突變體來進(jìn)行罕見突變體相關(guān)聯(lián)研究（Rare Variant Association Study, RVAS）。通過RVAS找到的髓系惡性血液腫瘤易感性的重要家族風(fēng)險(xiǎn)因素（CTR9突變體）相比傳統(tǒng)GWAS找到的風(fēng)險(xiǎn)因素致病可能性具有顯著的提高（1000% v.s. 25%）。   

　　CTR9是PAF1蛋白質(zhì)復(fù)合體的重要支架蛋白，在結(jié)構(gòu)上具有粘合PAF1蛋白質(zhì)復(fù)合體其余亞基CDC73，PAF1，LEO1，WDR61的重要作用，而PAF1復(fù)合體通常被認(rèn)為在RNA聚合酶進(jìn)行轉(zhuǎn)錄延展時(shí)具有重大作用。在后續(xù)的研究中，趙佳偉發(fā)現(xiàn)當(dāng)且僅當(dāng)CTR9部分缺失時(shí)，人長期和短期造血干細(xì)胞具有顯著性的擴(kuò)增，且擴(kuò)增的造血干細(xì)胞是具備干細(xì)胞功能的。從機(jī)制上，當(dāng)CTR9部分缺失時(shí)，一部分PAF1復(fù)合體亞基將完全解離成為游離的蛋白質(zhì)，在這部分游離的蛋白質(zhì)中，CDC73和PAF1可以通過MLLT3加入另一個(gè)蛋白質(zhì)復(fù)合體，超級延展復(fù)合體（Super Elongation Complex, SEC）。加入了CDC73和PAF1的SEC可以特異性地提升與造血干細(xì)胞自我更新相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子即其他相關(guān)蛋白質(zhì)的mRNA延展效率，從而提高造血干細(xì)胞的擴(kuò)增。 

　　該研究展現(xiàn)了群體遺傳學(xué)，特別是全基因組相關(guān)聯(lián)研究在復(fù)雜疾病致病機(jī)理中的巨大作用，為家族性髓系惡性血液腫瘤發(fā)生的機(jī)理提供了新思路。同時(shí)，此項(xiàng)研究揭示了以往尚未被解釋的PAF1復(fù)合體亞基與SEC的潛在關(guān)聯(lián)性。鑒于SEC在多種血液腫瘤發(fā)生中具有不可或缺的作用，以PAF1復(fù)合體亞基與SEC結(jié)合的蛋白為靶點(diǎn)可能會成為某些類型的髓系白血病藥物發(fā)展的新思路。 

　　趙佳偉教授、Liam Cato博士為本文共同第一作者，趙佳偉教授、Vijay Sankaran教授為本文共同通訊作者。 

圖1 突變體/單堿基多樣性隨著發(fā)生頻率的下降造成更高的外顯率。當(dāng)?shù)任换蝾l率小于0.005且概率比例（odds ratio）大于5時(shí)，該突變體基本遵循孟德爾遺傳，而常見單堿基多樣性（發(fā)生頻率大于0.05）通常難以產(chǎn)生較大的概率比例，只有在捕捉到罕見單堿基多樣性時(shí)該等位基因才可能會對目標(biāo)性狀具有有較大影響。 

圖2 相對于常見單堿基多樣性的GWAS（CVAS），罕見單堿基多樣性（RVAS）的概率比例顯著提高，其造成的外顯率比例也顯著上升