6月10日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所、深圳合成生物學(xué)創(chuàng )新研究院甘海云課題組在Nature Communications（自然通訊）發(fā)表了題為Impaired histone inheritance promotes tumor progression的文章，該研究發(fā)現破壞親代組蛋白傳遞可導致腫瘤表觀(guān)遺傳譜改變，促進(jìn)腫瘤進(jìn)化，最終促進(jìn)腫瘤生長(cháng)和轉移。
惡性腫瘤是嚴重威脅人類(lèi)健康的致死性疾病，腫瘤的耐藥性和緩解后的復發(fā)是導致腫瘤難治的重要原因。既往研究發(fā)現，有些腫瘤在治療前和治療后其復發(fā)的腫瘤細胞基因組并無(wú)差異，然而腫瘤的表型卻產(chǎn)生了巨大變化，進(jìn)一步的研究發(fā)現表觀(guān)遺傳在這些復發(fā)腫瘤中發(fā)揮了重要作用。DNA甲基化和組蛋白修飾作為表觀(guān)遺傳的兩個(gè)重要組成因素主要負責調控基因的時(shí)空表達，他們的精準的跨細胞遺傳保證了細胞的特征。表觀(guān)遺傳的異常與很多疾病，包括腫瘤的發(fā)生相關(guān)。
在染色質(zhì)復制的過(guò)程中，親代組蛋白被復制體分開(kāi)，而攜帶表觀(guān)信息的組蛋白H3-H4四聚體不會(huì )分開(kāi)，并可以被MCM2-POLA1軸或POLE3/4回收到新合成的DNA鏈上，這使得染色質(zhì)狀態(tài)得以在子細胞中維持。研究團隊和其他實(shí)驗室的既往研究發(fā)現破壞MCM2與組蛋白結合的結構域或敲除POLE3可以導致小鼠胚胎干細胞和酵母的親代組蛋白傳遞失常，但其在腫瘤細胞中是否發(fā)揮相似的功能尚不清楚，組蛋白的遺傳在腫瘤發(fā)生發(fā)展中角色也尚不為人所知。
為了深入探討組蛋白遺傳在腫瘤進(jìn)展中的作用，甘海云團隊在人類(lèi)乳腺癌細胞中通過(guò)突變MCM2與組蛋白結合的結構域或敲除POLE3成功構建了組蛋白遺傳受損的腫瘤細胞模型，并發(fā)現破壞腫瘤細胞的組蛋白遺傳后，腫瘤細胞的表觀(guān)遺傳譜發(fā)生了劇烈的改變（圖1）。
其中H3K27me3的分布變化最為劇烈，H3K27me3是兼性異染色質(zhì)的標志，主要負責抑制基因轉錄。組蛋白遺傳失衡后，H3K27me3在基因啟動(dòng)子處出現了嚴重的丟失，其丟失造成大量基因的去抑制，其中包括上皮細胞增殖、分化以及上皮間質(zhì)轉化（EMT）等大量與腫瘤進(jìn)展相關(guān)的基因，進(jìn)而導致了這些通路的異常激活（圖2）。
研究團隊將組蛋白遺傳受損的乳腺癌細胞原位植入小鼠乳腺，發(fā)現其生長(cháng)顯著(zhù)增快，侵襲性增強，小鼠肺轉移明顯增多（圖3）。進(jìn)一步的單細胞測序揭示了組蛋白遺傳受損的細胞在植入體內后出現了兩個(gè)新的亞群，這兩個(gè)亞群是導致腫瘤細胞的快速增殖和侵襲性增強的主要因素。隨后的譜系追蹤結果顯示，組蛋白遺傳受損后腫瘤細胞更容易獲得適應性?xún)?yōu)勢從而形成優(yōu)勢克隆，這些新出現的具有優(yōu)勢的克隆促進(jìn)了腫瘤細胞的進(jìn)化（圖4）。
該研究首次直接證明了破壞組蛋白遺傳可導致腫瘤細胞表型發(fā)生改變。更重要的是，為腫瘤表觀(guān)遺傳的理解提供了一種新的思路。組蛋白遺傳被破壞后，子代細胞不能完全繼承親代細胞的轉錄記憶模式，從而造成腫瘤細胞基因表達的多樣性，從而為腫瘤的進(jìn)化提供驅動(dòng)力。該機制的發(fā)現也為針對表觀(guān)遺傳的腫瘤治療提供了新的理論依據。
中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所、深圳合成生物學(xué)創(chuàng )新研究院甘海云研究員為論文的唯一通訊作者。助理研究員田聰聰、周嘉琦、博士生李欣然為論文的共同第一作者。該工作獲得了國家合成生物學(xué)重點(diǎn)研發(fā)計劃，國家自然科學(xué)基金重大項目，中國科學(xué)院戰略性先導科技專(zhuān)項，國家自然科學(xué)基金面上項目、青年項目、廣東省自然科學(xué)杰出青年基金及深圳合成生物學(xué)創(chuàng )新研究院等項目的支持。
圖2. 破壞組蛋白遺傳重構H3K27me3分布，并導致腫瘤進(jìn)展相關(guān)基因的去抑制
圖3. 組蛋白遺傳受損促進(jìn)乳腺腫瘤生長(cháng)和轉移
圖4. 組蛋白遺傳受損促進(jìn)腫瘤進(jìn)化
圖5. 組蛋白遺傳受損通過(guò)重構H3K27me3的分布促進(jìn)腫瘤進(jìn)化
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